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「峰客訪談」成都美杰賽爾：《Nature Medicine》報道全球首個CRISPR編輯T細胞制品完整I期臨床實驗結(jié)果
2020-04-30
文章詳情
圖為鄧濤博士接受峰客訪談獨家專訪
問：鄧博士您好，您能給我們講一下該臨床實驗的背景嗎？您和團隊是怎么想到要開發(fā)這個產(chǎn)品的呢？
鄧濤：隨著2014年末PD-1單抗藥品的上市，發(fā)現(xiàn)其在多種腫瘤中的廣譜有效性，尤其對某些實體瘤更是有著顯著的生長控制甚至長期緩解的神奇效果。但當(dāng)時PD-1單抗藥物在國內(nèi)還沒有仿藥，國外藥品不能進口且價格極其昂貴，當(dāng)時價格達到90萬-120萬人民幣每人每年。
我本人自2012年全職回國后主要從事細胞生物治療技術(shù)研究及產(chǎn)品開發(fā)，希望集成前沿生物技術(shù)，開發(fā)出創(chuàng)新的細胞生物治療技術(shù)和產(chǎn)品，滿足臨床患者的需求。結(jié)合腫瘤免疫治療和細胞治療時代開啟的發(fā)展趨勢，思考能否用最前沿的基因編輯技術(shù)把T細胞上的PD-1基因刪除，這樣或許能夠和PD-1單抗起到異曲同工的效應(yīng)，還可能有更持久的療效，因為理論上機體能夠形成記憶T細胞，而且可以大大降低治療成本。為此，專門成立了成都美杰賽爾生物科技有限公司，開發(fā)臨床GMP級別的PD-1基因編輯T細胞制品。并與四川大學(xué)華西醫(yī)院胸部腫瘤科盧鈾教授達成合作意向，首先在華西醫(yī)院通過了新技術(shù)倫理委員會答辯并于 2016年1月完成在 ClinicalTrials 上的正式注冊。
2016年6月美國生物治療領(lǐng)域領(lǐng)軍人物Carl June團隊在NIH進行新技術(shù)答辯，思路也是采用基因編輯敲除PD-1并添加了一個針對骨肉瘤的TCR靶點?！禢ature》雜志中國區(qū)記者得知了這個消息并在Clinical Trial網(wǎng)站上進行搜索，發(fā)現(xiàn)中國西部的華西醫(yī)院已于半年前進行了類似項目的注冊備案，大為驚訝，連夜對項目臨床負責(zé)人進行采訪并在第二日將采訪內(nèi)容發(fā)表在《Nature》新聞頭版頭條上。在該新聞報道后，我們的臨床試驗從此前計劃按華西醫(yī)院新技術(shù)I期臨床轉(zhuǎn)化試驗，升級為按照新藥級I期臨床試驗標準實施，所以我們的細胞制劑實際可能當(dāng)時在中國細胞治療界第一個按照新藥標準進行臨床I期進行試驗的，所有實驗均在GCP法規(guī)要求下完成。
項目能夠順利完成，在此尤其要感謝華西醫(yī)院李為民院長等院領(lǐng)導(dǎo)對項目遠見卓識的認知及大力支持、臨床腫瘤學(xué)專家盧鈾教授及其團隊的精心統(tǒng)籌、魏于全院士及國家重點生物治療實驗室對項目的支撐、華西醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)GCP病房主任梁茂植和王永生教授以及國家成都新藥安全性評價中心（成都華西海圻醫(yī)藥科技有限公司）鼎力協(xié)助。合作各方的精誠協(xié)作、省市區(qū)各級領(lǐng)導(dǎo)及政府的關(guān)心、川發(fā)展產(chǎn)業(yè)振興基金等投資方的支持。作為一個懷抱社會責(zé)任感和創(chuàng)新使命感的企業(yè)，我們腳踏實地，認真進行了為期兩年的I期臨床實驗并順利完成?，F(xiàn)今完整的I期臨床結(jié)果在國際頂尖雜志《Nature Medicine》發(fā)表公布。
背景：基因編輯技術(shù)是對目標基因進行修飾，達到敲出或插入基因的目的。基因編輯技術(shù)是近年生物技術(shù)領(lǐng)域的熱點，通過對靶標基因進行特定修飾，敲出“不良基因”或插入“功能基因”，進而達到治療目的。高效、便捷的第三代基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9是目前臨床轉(zhuǎn)化研究應(yīng)用最為廣泛的基因編輯技術(shù)。正如加州大學(xué)伯克利分校基因編輯開拓者Jennifer A. Doudna在《Nature》雜志發(fā)表評述：基因編輯技術(shù)用于許多疾病的臨床治療已經(jīng)備受期待。這是改變醫(yī)療方案的重大機遇，是需要科學(xué)家、醫(yī)生、生物倫理學(xué)家以及監(jiān)管機構(gòu)的精誠合作，以確?；蚓庉嬙谂R床應(yīng)用中的安全性、有效性的重要時代。這對很多病人來說影響巨大，刻不容緩。
鄧濤：當(dāng)初我們在啟動首例PD-1基因編輯T細胞治療腫瘤I期臨床轉(zhuǎn)化試驗時，沒有任何先例可循，因此，進行這種全新的I期臨床試驗，我認為主要為達到以下三方面的目的：（1）基因編輯細胞在人體應(yīng)用的安全性觀察；（2）基因編輯在實驗室操作已經(jīng)越來越成熟、便捷，但真正進入臨床，尤其是癌癥晚期患者通常免疫細胞功能受損，是否能夠順利進行基因編輯并體外擴增到足夠數(shù)量、滿足該臨床試驗，這種個性化精準細胞生物治療方案的可行性到底如何？這也是需要觀察的（3）在安全、可行的前提下，是否觀察到靶基因的編輯效應(yīng)和一定程度的治療收益？現(xiàn)在我們可以明確回答說以上三個目標全部達到。
問：今年2月發(fā)表在《SCIENCE》雜志Carl June團隊的臨床實驗與我們有什么異同，他們晚了1年開始臨床，怎么文章先發(fā)表呢？
喻堃：首先，相同之處，都是在患者T細胞上進行了PD-1基因編輯。Carl June團隊做的T細胞制品比我們多了一個TCR：1.增加了靶向性；2.但未來應(yīng)用限制了適應(yīng)癥人群； 這個TCR是針對骨肉瘤上NY-ESO-1抗原的，由于TCR是有MHC限制的——簡單的說某種HLA類型的人群才對該靶點抗原有反應(yīng)，故而限制了適用人群。
Carl June團隊為了增加該外源性TCR在T細胞表面的表達，刪除了兩個內(nèi)源性T細胞受體基因TCRα ( TRAC )和TCRβ ( TRBC )，同時將免疫檢測點抑制基因PD-1刪除了，避免T細胞被腫瘤細胞誘導(dǎo)凋亡。也就是說他們團隊刪除了三個基因，加入了一個基因。我們團隊則認為PD-1才是免疫治療的關(guān)鍵基因，且對細胞基因組改造越少，制品安全性穩(wěn)定性越好。同時由于肺癌目前沒有特異性好的靶點，因此對肺癌難以增加這類靶點操作。
關(guān)于文章發(fā)表的情況，美國團隊完成三例后立即在《Science》雜志就行了報導(dǎo)，而我們希望按照GCP新藥規(guī)范完成標準的I期臨床試驗，包括病例數(shù)量等，最后以一個完整的I期臨床試驗結(jié)果展示，為這方面的轉(zhuǎn)化研究提供有益的基礎(chǔ)。
背景：以下是I期臨床試驗結(jié)果：（1）I期臨床試驗的主要目的是觀察其安全性；（2）全部是晚期肺癌、三線以上標準化治療無效患者；（3）所有11例受試者全部安全、未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)及脫靶；觀察到的15項2級以內(nèi)不良反應(yīng)中，其中13項與抗癌明星藥品PD-1單抗類似，間接證明編輯靶點效應(yīng)；（4）有患者編輯的T細胞可在體內(nèi)長期存活、TCR免疫組庫多樣性指標顯著改善、疾病長期穩(wěn)定。本臨床試驗就是在成都美杰賽爾生物科技公司的GMP細胞工程實驗室分離試者的免疫T細胞，通過CRISPR-Cas9技術(shù)選擇性地敲除導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1蛋白的基因，從而 “激活”其免疫攻擊力，并進行體外大規(guī)模培養(yǎng)擴增后，再輸回患者體內(nèi)，提高腫瘤患者自身免疫攻擊力。由于我們項目組是全球首例開始基因編輯細胞的臨床試驗，項目啟動時尚有許多未知需要探索，而且沒有任何先例可循，需要科學(xué)家、臨床專家、生物倫理學(xué)家等各方面的精誠合作和集成創(chuàng)新，在這里尤其是要感謝華西醫(yī)院李為民院長等全體領(lǐng)導(dǎo)班子對項目的大力支持、腫瘤學(xué)專家盧鈾教授的精心統(tǒng)籌、生物治療國家重點實驗室魏于全院士的悉心指導(dǎo)以及相關(guān)合作方的精誠合作。
喻堃：由于我們項目組是全球首例開始基因編輯細胞的臨床試驗，項目啟動時尚有許多未知需要探索，而且沒有任何先例可循。有關(guān)其脫靶安全性、編輯細胞工程規(guī)?；囵B(yǎng)可行性及編輯細胞是否有效應(yīng)等都是廣泛關(guān)注的。我們的12例臨床I期結(jié)果，與美國《Science》雜志報道的3例臨床結(jié)果類似，中美兩個獨立團隊結(jié)果互為印證。
“這是CRISPR-Cas9基因編輯用于癌癥治療令人振奮的一步?！笔澜缰毎庖咧委煂＜?、 CAR-T細胞研究開拓者美國賓夕法尼亞大學(xué)Carl June教授當(dāng)初在我們項目啟動時在《Nature News&Comment》評述道。今天完整的I期臨床試驗后我們會更有信心。成果在《Nature Medicine》刊登，這是截止目前為止，完成例數(shù)最多的基因編輯細胞治療腫瘤I期臨床試驗報告。我們的12例臨床I期結(jié)果，與美國《Science》雜志報道的3例臨床結(jié)果類似，中美兩個獨立團隊結(jié)果互為印證基因編輯細胞在抗腫瘤應(yīng)用的安全性、可行性及初步有效性，提示基因編輯在人體上的應(yīng)用已沒有不可逾越的障礙。而隨著不斷技術(shù)創(chuàng)新、工藝優(yōu)化、精準治療方案探索，最終開發(fā)出安全、有效的人類基因編輯細胞迭代產(chǎn)品將為期不遠。
問：您能否客觀描述下您團隊的細胞制劑與Carl June團隊制劑在臨床效果上孰優(yōu)孰劣？
喻堃：首先兩個團隊的I期臨床試驗?zāi)康亩际怯^察安全性為主，有效性為輔。這樣來看兩個團隊都達到了這個目標。Carl June 團隊只做了三例患者，觀察發(fā)現(xiàn)三例安全性均較好，沒有嚴重副作用，也沒有兇險的細胞因子釋放綜合征。同時一例穩(wěn)定4周，一例穩(wěn)定14.2周且有部分腫瘤縮小的效果。我們團隊嚴格按照I期臨床實驗要求，入組了12例，全部完成治療。均無三級以上的副作用，有三例達到8周穩(wěn)定的療效。其中一例穩(wěn)定了76周（一年零7個月）且有胸水消退，各項生命體征及精神狀態(tài)變好，生活質(zhì)量極大提高等效果。在我們的研究中還發(fā)現(xiàn)隨著治療的推進，該例患者腫瘤組織中TIL的TCR多樣性持續(xù)增加，改變巨大。
同時，患者外周血PBMC的TCR多樣性也持續(xù)增加。這些都說明了PD-1刪除T細胞能夠浸潤到實體瘤組織中并對患者的腫瘤控制及免疫重建起到雙重作用。注：該制劑重建患者TCR免疫多樣性意義重大。未來在臨床II期試驗中我們會探索TCR多樣性篩選指標，提供更精準的個性化治療，有可能進一步顯著提高療效。
總體來說兩個團隊分別用獨立的臨床實驗證明了CRISPR編輯T細胞制品在晚期難治性腫瘤中的安全性和部分有效性，得到的總體結(jié)論相似。為該領(lǐng)域的進一步研究及臨床轉(zhuǎn)化探明了道路！Tmmunity公司在做完這三例患者后已融資7500萬美元推動進一步研發(fā)。我們團隊也會考慮下一輪融資。
問：能否透露下你們下一步試驗計劃及該產(chǎn)品多久才能正式上市呢？
鄧濤：這要從我國細胞治療行業(yè)監(jiān)管政策談起，我們2016年開始第一例臨床實驗時細胞治療是適用新技術(shù)法規(guī)監(jiān)管的。但由于自然雜志對我們的報導(dǎo)，引起國內(nèi)外各界高度關(guān)注。華西醫(yī)院又慎重的重新按照新藥標準進行了倫理答辯，所以后來我們的細胞制品是第一批按照新藥標準進行臨床實驗的，病人也均在GCP病房進行管理。我們開始臨床后，國家逐步探討商業(yè)公司的細胞治療制品應(yīng)該按照新藥法規(guī)管理，部分取得資質(zhì)的醫(yī)院內(nèi)部進行細胞制品實驗可以按照新技術(shù)法規(guī)管理，即所謂的“雙軌制”。所以我們前期的臨床實驗及獲得的較好的臨床結(jié)果可以用于進行正式的IND申報。相信有了前期夯實的臨床實驗基礎(chǔ)，我們能盡快推動制品的產(chǎn)業(yè)化進程。
問：目前美杰賽爾除了這個PD-1刪除T細胞產(chǎn)品外還有其他產(chǎn)品在研發(fā)嗎？
鄧濤：美杰賽爾有兩大類產(chǎn)品管線，一類是免疫細胞，另一類是干細胞。在免疫細胞大類下，我們除了有PD-1刪除T細胞制品，還有通用型基因編輯免疫細胞制品等系列產(chǎn)品在臨床前階段?？萍紕?chuàng)新前途是光明的，道路是曲折的。我在紐約大學(xué)進行博士后研究時，我的導(dǎo)師美國科學(xué)院院士Ruth.Nussenzweig教授和合作導(dǎo)師Ralph Steinman教授（2011年諾貝爾獎得主，DC細胞的發(fā)現(xiàn)人）經(jīng)常教導(dǎo)我們：You have to believe what you are doing。以此共勉。
