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鄧濤博士與中國醫(yī)學科學院GCP中心合作文章已被《Cell》子刊CANCER CELL刊發(fā)

2021-02-18

文章詳情

2021年1月12日, 鄧濤博士與國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院/藥物臨床試驗研究中心（GCP）中心合作文章已被《Cell》子刊CANCER CELL （影響因子26）刊發(fā)。作者包括GCP主任、醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院院長郝捷院士。文中對全球細胞和基因治療的臨床研究現狀，尤其是針對實體瘤的臨床應用進行了綜合分析。

醫(yī)腫/GCP中心Cancer Cell發(fā)文，展示腫瘤細胞、基因治療全球臨床研究全景

細胞治療和基因治療具有多種作用機制和多樣的活性成分，作為治療惡性腫瘤的新策略，在世界范圍內的臨床試驗中被廣泛研究，其中部分產品已獲批準，絕大部分都還在早期研究中。因此，在這一領域，爭議、機遇與挑戰(zhàn)并存。

細胞治療通常指過繼細胞療法（ACT），主要通過免疫細胞來殺傷腫瘤。細胞治療可按照機制分類為非基因編輯和基因編輯的細胞產品，或根據細胞類型分類為T細胞、NK細胞（自然殺傷細胞）、DC（樹突狀細胞）、CIK細胞（細胞因子誘導殺傷細胞）、TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）和MSC（間充質基質細胞）。非基因編輯和基因編輯的細胞治療均在進行廣泛的臨床研究，同時部分已經獲得臨床適應癥，包括T細胞（CAR-T、TCR-T和gdT細胞以及基因編輯的T細胞）、TILs、DCs和巨噬細胞等。

基因治療旨在修飾或操縱基因的表達或改變活細胞的生物學特性以用于治療用途。根據治療方法，基因療法可分為體內或體外，根據基因導入系統(tǒng)可分為病毒載體和非病毒載體。基因編輯的細胞治療屬于體外基因治療范疇，將細胞（正常細胞或腫瘤細胞）從患者體內取出，并將靶基因（DNA或RNA）導入體外培養(yǎng)的細胞中，再選擇高表達靶基因的細胞進行擴增，最后將其移植回患者達到治療腫瘤的目的。體內基因治療是指通過載體將靶基因直接引入患者的細胞，如溶瘤病毒（oncolytic virus，OVs）具有良好的腫瘤溶解效應、腫瘤選擇性和較高的免疫原性，是一種很有前景的體內基因治療方法。

研究結果和結論

結論1：細胞和基因療法在治療實體腫瘤方面已顯示出巨大的潛力。

從2010年1月1日到2019年12月31日，在全球范圍內對178種細胞和基因療法進行了491項臨床試驗。相關臨床試驗的數量平均每年增長16.1%，2017年幾乎比前一年翻了一番。細胞和基因治療中I期和II期臨床試驗占每年新開試驗的90%以上（圖A）。

A.2010-2019年細胞和基因治療臨床試驗的全球分布

結論2：這些試驗涵蓋了26種實體瘤類型，其中黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌是最常見的三種（圖B）。

B.細胞和基因治療在不同實體瘤亞型中臨床試驗的全球分布

結論3：在過去十年中，世界范圍內總共進行了318項細胞治療的臨床試驗，涵蓋了從早期實體瘤新輔助治療到晚期實體瘤末線的所有治療階段（圖C），其中晚期實體瘤占絕大部分（88.1%，圖D）。

疫苗在實體瘤所有治療階段的研究均較多。此外，基因治療（包括基因編輯細胞治療）的注冊臨床試驗有374項。

C.細胞和基因治療臨床試驗中受試者治療階段的分布

D.細胞治療臨床試驗中入組受試者腫瘤分期的分布

結論4：盡管中國在細胞和基因治療臨床試驗數量上排名第二，但中國與排名第一的美國之間仍有很大差距，比如整體數量上中國39項，美國120項（圖E）。

中國的CAR-T和TCR-T試驗分別為14個和5個，而世界其它地區(qū)（不包含中國）分別為22個和16個。中國和世界其它地區(qū)在這些試驗中的靶點情況也有所不同。中國和中國以外其他國家前3位CAR-T靶點分別為glypican-3、IL13Rα2/CEA/MUC1和claudin 18.2/AFP，以及間皮素、NKG2D和IL13Rα2/CEA/MUC1；TCR-T前3位靶點分別是中國的NY-ESO-1、HBV和hpve6，以及其他國家的NY-ESO-1、個體化腫瘤特異性新抗原和MAGE-A4，HBV和HPV E6在中國的高表達反映了中國人群HBV相關肝癌和HPV相關宮頸癌的高發(fā)的區(qū)域性特點。另外，在中國細胞治療的臨床實現集中在少數大城市，比如上海、廣州和北京，其次是深圳、杭州和南京。

E.基因治療臨床試驗數量排名前20的國家

挑戰(zhàn)和展望

基于研發(fā)技術、實施流程及相關政策上的不完整性，大多數細胞和基因治療在實體瘤方向的研究都停留在I或II期臨床試驗。
主要的挑戰(zhàn)如下：

1.在實體瘤細胞表面明確的腫瘤特異性抗原少。

2.實體瘤的抗原具有較大的異質性。

3.基因轉導的T細胞在是實體瘤瘤體中的浸潤有限。

4.免疫抑制的腫瘤微環(huán)境是晚期腫瘤患者的共同特征，T細胞衰竭較為普遍。

5.生物標志物篩選的臨床試驗有限，僅占細胞治療試驗的19.2%（61/318）和基因治療試驗的14.7%（55/374），不能早期和快速富集治療可能有效的人群。

此外，還存在操作流程上的挑戰(zhàn)。比如，如何簡化和標準化細胞和基因治療的制備工藝，優(yōu)化保存、運輸和輸注；如何為參與細胞和基因治療試驗的各方提供更高效的相關培訓等。
在細胞和基因治療不斷的發(fā)展過程中，目前已經有了一些解決問題的策略。

例如，優(yōu)化CAR的設計，提高細胞的腫瘤浸潤能力以及改善腫瘤免疫抑制的微環(huán)境等。此外，不同機制治療方法與細胞基因治療的聯(lián)合應用也有希望進一步提高療效。同時，新的制造工藝的開發(fā)也促進了細胞基因治療的發(fā)展，比如第2代TILs產品的生產工藝，只需22天即可完成細胞制備，原來則需要6周。用于治療黑色素瘤和宮頸癌的第2代TILs產品在美國已加速商業(yè)化進程。

綜上所述，細胞和基因治療已被廣泛研發(fā)用于治療實體瘤，覆蓋幾乎所有實體瘤種類的臨床試驗均在迅速增加，尤其在2017年之后。細胞和基因治療在實體瘤中的治療仍然面臨許多挑戰(zhàn)，需要科學家不斷提出新的解決方案才能進一步促進細胞和基因治療有效而廣泛的臨床應用。

本文由赫捷院士和徐兵河教授指導，由國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院/藥物臨床試驗研究中心（GCP）李寧教授牽頭，聯(lián)合貴州省人民醫(yī)院孫發(fā)教授及陳琨博士，杜克大學免疫室學系李啟靖教授；美國TCRCure Biopharma Ltd，張璐博士；南京卡提醫(yī)學科技有限公司創(chuàng)始人，王恩秀教授；技術總監(jiān)，汪晨博士；美國Excyte LLC首席科學官，袁清安博士；北京合生基因科技有限公司首席執(zhí)行官，陳彬博士；成都美杰賽爾生物科技有限公司首席技術官，鄧濤博士；珠海沙礫生物科技有限公司創(chuàng)始人劉雅容博士、研發(fā)總監(jiān)孫靜瑋博士；Rutgers-New Jersey醫(yī)學院病理及免疫實驗室劉東方教授等細胞基因治療領域內專家，由王書航博士、孫發(fā)教授、黃慧瑤博士作為第一作者完成本項研究報告—細胞和基因治臨床研究全球全景。